Descubren cómo el linfoma reconfigura el genoma humano a gran velocidad

Las translocaciones cromosómicas, errores de ‘cortar y pegar’ en el ADN, constituyen la causa principal de numerosos linfomas, un grupo de cánceres hematológicos que, en su conjunto, representan la sexta neoplasia más frecuente en la población. Entre ellos destaca el linfoma de células del manto, una variante poco común pero agresiva que se diagnostica en, aproximadamente, una de cada 100.000 personas al año.

Un estudio liderado por el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona muestra una nueva forma en la que estas alteraciones causan el cáncer. La translocación que se encuentra más típicamente en el linfoma de células del manto arrastra un poderoso elemento regulador a una nueva área del genoma humano, donde su nueva posición le permite aumentar la actividad no solo de uno, sino de 50 genes a la vez.

El hallazgo, publicado en Nucleic Acids Research, cuestiona la atención tradicional centrada únicamente en los genes adyacentes a la rotura cromosómica y, al mismo tiempo, multiplica las posibles dianas terapéuticas en un tumor que, a día de hoy, carece de tratamiento curativo.

“No esperábamos ver que una sola translocación aumentara la expresión de casi el 7  % de todos los genes de un único cromosoma. La onda de perturbación es mucho mayor de lo previsto y, además, identifica nuevos genes impulsores del cáncer, cada uno de los cuales representa una posible diana terapéutica”, dice autora principal del estudio e investigadora del CRG, Renée Beekman,

Intercambio entre cromosomas

En el linfoma de células del manto, una parte del cromosoma 14 intercambia posiciones con una parte del cromosoma 11. Esto supone el ‘traslado’ del denominado potenciador IGH, que, en linfocitos B sanos, impulsa la producción de anticuerpos, junto al gen CCND1, responsable de regular el ciclo celular. El potenciador trata a CCND1 como si fuera un gen que codifica anticuerpos, aumentando su actividad y alimentando la enfermedad.

Aunque se sabía que este desplazamiento favorece el crecimiento tumoral, estudios previos habían comprobado que no basta por sí solo para iniciar la enfermedad y se desconocía el alcance real de su impacto genómico. Para entender el porqué, las investigadoras primero crearon translocaciones en células en una placa de cultivo. Usaron CRISPR para replicar la ruptura cromosómica exacta observada en los pacientes.

“Construimos un sistema para generar translocaciones en linfocitos B sanos. Al tratarse de células modificadas, podemos realizar experimentos que resultan técnicamente o éticamente inviables con tejidos de pacientes, lo que lo convierte en un modelo muy útil de las fases iniciales de la enfermedad”, explicó la coautora del estudio y gerente de laboratorio en el CRG. Roser Zaurin,

Efecto exponencial

Los experimentos revelaron que más de cincuenta genes repartidos a lo largo de todo el cromosoma 11 incrementaron significativamente su actividad tras la translocación, afectando a un tramo de unos 50 millones de pares de bases —unidades químicas fundamentales que forman el ADN—, una superficie genómica muy superior a la contemplada hasta la fecha.

La forma en que el ADN se pliega dentro de las células modificadas reveló por qué la translocación afecta a tantos genes a la vez. “El ADN forma bucles dentro de las células; así se acercan en el espacio tridimensional segmentos que, en el plano bidimensional, están muy alejados”, explica Anna Oncins, primera autora del estudio e investigadora postdoctoral de ISGlobal.

“La translocación arrastra el potente potenciador IGH a un bucle preexistente, situándolo en una posición de control privilegiada y permitiéndole influir de forma generalizada en decenas de genes al mismo tiempo”, añade.
La predisposición genética

La mayoría de los genes afectados no estaban inactivos, sino que ya mostraban cierta expresión basal, lo que explicaría por qué la misma translocación puede tener consecuencias distintas según el tipo celular o la etapa de desarrollo: únicamente aquellos genes previamente activos reciben el impulso adicional.

Fuente: SINC

VTV/DR/CP