Algoritmo identifica mejores fármacos para trastornos genéticos y cáncer
El modelo computacional RTD detective, puede predecir cuales fármacos serán más efectivos para tratar enfermedades causadas por mutaciones genéticas que provocan la síntesis de proteínas incompletas. El estudio, publicado en Nature Genetics, se basa en los datos de más de cinco mil pacientes. Por su parte, el programa fue concebido por expertos del Instituto de Investigación en Biomedicina (IRB) y del Centro de Regulación Genómica (CRG); ambos de Barcelona, España.
Los hallazgos representan un avance importante en la personalización del tratamiento para pacientes, según sus mutaciones específicas, con el medicamento más eficaz para su caso. El modelo predictivo, de uso público, puede acelerar el diseño, desarrollo y eficacia de ensayos clínicos para una amplia variedad de trastornos genéticos y cánceres.
Las proteínas incompletas se originan cuando la síntesis de proteínas se detiene repentinamente. En nuestros cuerpos, esto es causado por la aparición de mutaciones sin sentido que actúan como una señal de bloqueo, lo que genera una paralización abrupta de la maquinaria celular.
De hecho, el 25 % de las enfermedades causadas por mutaciones en un único gen se relaciona con estas proteínas incompletas o inacabadas, lo cual incluye ciertos tipos de fibrosis quística y la distrofia muscular de Duchenne. Estas señales prematuras de bloqueo también se dan en genes supresores de tumores, cuya función es ayudar a controlar el crecimiento celular. Las señales de bloqueo inactivan estos genes y así favorecen el desarrollo del cáncer.
Análisis exhaustivo de datos
Las enfermedades causadas por proteínas incompletas pueden ser tratadas con terapias de supresión de mutaciones sin sentido, fármacos que ayudan a las células a ignorar o ‘leer a través’ de las señales de bloqueo que aparecen durante la producción de proteínas. Las células con tasas de lectura más altas producirán más proteínas completas o casi completas.
El estudio demuestra que los ensayos clínicos que leen a través de estas señalizaciones, probablemente utilizaron combinaciones fármaco-paciente ineficaces. Esto se debe a que la efectividad de los fármacos depende no solo de la mutación en sí, sino también del código genético que la rodea.
Los investigadores desarrollaron un sistema experimental basado en líneas celulares humanas que les permitieron medir la eficacia de ocho fármacos diferentes en cinco mil 800 señalizaciones prematuras causantes de enfermedades. Los datos proceden de informes de pacientes en archivos públicos de acceso libre como ClinVar, así como de proyectos de investigación como The Cancer Genome Atlas.
Modelos predictivos precisos
Para entrenar la herramienta, utilizaron datos de efectividad de seis de los ocho fármacos, en todas las señales de stop posibles de estos cinco mil 800 pacientes. Así, descubrieron que un fármaco que funciona bien para superar una señal de stop prematura puede no ser efectivo para otra, incluso dentro del mismo gen, debido al la secuencia de ADN alrededor de la señal de stop.
“Piensa en la secuencia de ADN como una carretera, con una mutación de stop apareciendo como un bloqueo en la carretera. Mostramos que navegar a través de este obstáculo depende en gran medida de los alrededores inmediatos. Algunas mutaciones están rodeadas de rutas de desvío bien señalizadas mientras que otras están llenas de baches o callejones sin salida. Esto es lo que marca la capacidad de un fármaco para sortear obstáculos y funcionar de manera efectiva”, explicó el primer autor del estudio, Ignasi Toledano.
Los investigadores generaron un gran volumen de datos al probar muchas combinaciones de diferentes de fármacos para leer a través de las señales de stop, lo que resultó en un total de más de 140 mil mediciones individuales. El algoritmo predijo la efectividad de diferentes fármacos para cada una de los 32,7 millones de posibles señales de stop que pueden generarse en el genoma humano.
Medicinas personalizadas
Los resultados son prometedores porque porcentajes más altos de lectura generalmente se correlacionan con mejores resultados terapéuticos. Estudios previos demostraron que con solo un 0,5 % de lectura “efectiva”, los individuos pueden mitigar parcialmente la severidad de la enfermedad al crear cantidades muy pequeñas de proteína funcional. RT Detective predijo que se puede lograr una lectura por encima de este umbral con al menos uno de los fármacos.
“Imagina que a un paciente se le diagnostica un trastorno genético. Se identifica la mutación exacta a través de pruebas genéticas y luego un modelo computacional sugiere cuál es el mejor fármaco para él. Esta toma de decisiones informada es la promesa de la medicina personalizada que esperamos desbloquear en el futuro,” explicó el coautor del estudio, Ben Lehner.
Tratamiento de tumores
El estudio también sugiere cómo los nuevos fármacos pueden ser rápidamente asignados a los pacientes correctos. “Cuando se descubre un nuevo fármaco de este tipo, podemos usar este enfoque para construir rápidamente un nuevo modelo predictivo e identificar a todos los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse,” añadió Lehner.
“Nuestro estudio no solo abre nuevas vías para el tratamiento de enfermedades genéticas hereditarias, para las cuales ya se habían probado fármacos que permiten la lectura, sino también, y de manera importante, para el tratamiento de tumores, ya que la mayoría de los cánceres tienen mutaciones que causan la terminación prematura de proteínas,” concluyó el coautor principal del trabajo, Fran Supek.
Fuente: SINC
VTV/DC/DS
